Le attività della Infrastruttura di Ricerca IPerMedImmune sono focalizzate sulla integrazione dei dati, ottenuti “in house” o reperibili in registri di pubblico accesso ( ad esempio NCBI datasets), relativi a risposte immunitarie in Individui con Malattie Immuno-mediate o in Modelli Sperimentali di malattia in vivo e in vitro.   Di fatto, l’attività della IR è iniziata con una commessa CNR al DIMI, al Laboratorio di Immunologia Clinica e Medicina Traslazionale, nell’ambito di un Progetto finanziato con fondi europei e finalizzato allo studio di molecole di origine marina ad attività immunomodulante.  Nel corso degli ultimi tre anni questa attività è stata implementata con lo studio di determinanti molecolari e cellulari che condizionano l’evoluzione clinica nel corso di infezioni virali, ad esempio COVID-19 e Influenza H1N1, Malattie Autoimmuni come Sclerosi Multipla, Sclerosi Sistemica, Tumori.  Pertanto, l’IR ha potuto analizzare dati cellulari, funzionali e omici, partecipando a Progetti di Ricerca e/o avendo commesse da prestigiosi Centri Nazionali (CNR) ed Internazionali (Division of Immunology, BCH-Harvard), McGill Institute (Canada) ed altri. In questo contesto, la componente DIMI ha avviato un rapporto di stretta collaborazione con il Prof. Talal Chatila (Division of Immunology, BCH-Harvard). Grazie a questa collaborazione è stato possibile sviluppare una serie di modelli animali “Conditional  KO cell specific”, tecnologia che permette di spegnere, accendere o modulare l’espressione di uno o più gene specificamente in una specifica cellula. Grazie a questa tecnologia, partendo da dati ottenuti da pazienti, abbiamo potuto validare i meccanismi di malattie e sperimentare nuovi approcci terapeutici, lavori che hanno portato alla richiesta comune di due brevetti. Più recentemente, la IR ha avuto una partnership con Aziende nell’ambito di un progetto finanziato dal MISE riguardante l’uso di prototipi POC per arrivare ad una terapia personalizzata per pazienti affetti da Immunodeficienza Comune Variabile.  La IR fornisce capacità fattuale sperimentale, con approcci “wet” per l’analisi immunologica (caratterizzazione popolazioni immunitarie implicate nelle risposte mediante citofluorimetria, analisi funzionale delle stesse mediante studio della citotossicità, proliferazione e produzione di citochine), partecipa alla caratterizzazione molecolare delle risposte e offre supporto analitico per l’analisi dei dati omici (prodotti in house e/o dal partenariato, confrontati o integrati con altri dati presenti nelle banche genomiche) per l’interpretazione ottimale dei risultati.   A questo proposito, un valore aggiunto presente nella IR è lo sviluppo di nuovi software di analisi specifici per l’analisi di dati omici (Gene Expression, Single Cell seq etc) generati partendo da cellule del Sistema Immune.  inoltre, la possibilità di avere a disposizione dati funzionali (clinici), tessutali, cellulari e molecolari e la messa a punto di nuovi programmi per l’analisi in automatico di dati omici, la puntuale assegnazione dei dati garantendo identificazione controllata dei geni identificanti le specifiche popolazioni immunitarie, ci consente di iniziare la costruzione di un “Atlante” di riferimento in questo campo.  Tutte queste attività permettono una migliore integrazione dei dati per un “modelling” del sistema immune da utilizzare per costruire modelli digitali. Abbiamo in corso due richieste brevettuali attualmente “pending” riguardanti i softwares e i protocolli di gestione degli stessi. Allo scopo di ulteriormente consolidare ed espandere gli approcci digitali connessi alla parte “wet” sono stati coinvolti colleghi bioinformatici del DIBRIS già formalmente presenti in una delle partnership avviate. Contiamo che questo aumenti la potenza di analisi, la corretta conservazione e la gestione dei dati generati in sicurezza ed in totale conformità alla legislazione vigente.

Oltre all’aspetto strettamente informatico, la componente DIBRIS dell’Infrastruttura ha esperienza nella creazione un Living Lab “diffuso” nel quale far confluire le competenze di ricerca universitaria e delle imprese, per attivare la raccolta di dati fisiologici e anamnestici mediante POC e dispositivi indossabili certificati per la raccolta dei dati. Questo approccio, combinato con quanto sopra descritto, sarà finalizzato allo sviluppo di algoritmi per fornire un supporto sempre più personalizzato all’utente.  Verranno utilizzati strumenti di A.I. che, uniti alla messa a punto di nuovi sensori specifici per le Malattie Immunomediate di interesse, porteranno alla integrazione di tutti i dati per ogni singolo paziente, o modello sperimentale, e porteranno a protocolli individuali, arrivando così ad un approccio di Medicina di Precisione.

Questo approccio, già presentato in differenti sedi, ha già riscosso interessi da parte di diversi enti, di Ricerca e Sviluppo, e Aziende PMI.

Collocazione nelle Strategie Regionali 

Questa IR si colloca naturalmente nella Priorità Salute e scienze della vita, con particolare interesse ai sottosettori “Modelli di gestione del processo diagnostico basati sui dati, Ausili tecnologici per il supporto all'indipendenza di persone con disabilità… e Acquisizione e gestione di dati sanitari, Standard di interoperabilità, Analisi e interpretazione dei dati biomedici, Sicurezza informatica e confidenzialità delle informazioni sanitarie”. 

Negli ultimi anni è diventato sempre più evidente come il Sistema immune giochi un ruolo cruciale nel determinare la risposta ai Patogeni, nelle Malattie Autoimmuni e nelle Malattie Infiammatorie Croniche (AR, LES, Malattie del Metabolismo e Diabete, Aterosclerosi etc), Tumori.   L’implementazione delle conoscenze dei meccanismi che regolano le risposte immunitarie ha portato ad una rivoluzione nella diagnosi e nella terapia di virtualmente tutte le malattie.   A riprova di questo, basti considerare che la maggior parte dei nuovi farmaci messi recentemente sul mercato, e di quelli attualmente nelle pipeline delle case farmaceutiche, si basa su Anticorpi Monoclonali e piccole molecole in grado di agire su bersagli molecolari identificati grazie allo studio del Sistema Immune.  Il core della Infrastruttura è centrato sulla offerta integrata wet/digital con, inoltre, l’obiettivo di creare “digital twins” specificatamente disegnati sui disordini del Sistema immunitario in grado di decodificare i principali meccanismi che regolano le risposte immunitarie in queste patologie e adattandole alle peculiari caratteristiche dei singoli.  Questo approccio porta alla messa a punto di trattamenti individuali (Medicina di Precisione), alla scoperta di nuovi obiettivi molecolari per nuove terapie, alla possibilità di uno studio predittivo “in silico” per la valutazione di terapie ed alla costruzione di algoritmi diagnostici e predittivi da utilizzare nella gestione dei singoli pazienti.  

La componente DIBRIS della IR è già coinvolta in alcuni progetti finanziati, sia nazionali (Ecosistema RAISE, POR FESR S.F.I.D.A, 3 bandi a cascata del Centro nazionale HPC) che europei (Progetto EU Gestus) mirati alla costruzione di piattaforme per raccolta ed analisi di dati da sensori utilizzati su pazienti.  In questo ambito si stanno progettando ambienti di ricerca virtuali basati su software open-source come Jupyter Hub, Node-red, Apache Ni-fi, RabbitMQ , in grando di fornire servizi low code, ad es. documenti computazionali come Notebook o strumenti visuali, per  la creazione di pipeline per acquisizione, fusione, visualizzazione, analisi ed eventualmente training di modelli locali di AI per fornire indicazioni personalizzate ad utenti ed esperti: analisi statistica e di correlazione di bio-segnali, modelli predittivi e classificatori. Una delle collaborazioni attualmente in corso riguarda l’analisi di dati acquisiti da kit di sensori indossabili (in collaborazione con l’Ist. Gaslini.  In questo contesto risultano di particolare i seguenti ambiti tecnologici: (1) Edge Computing mirato alla costruzione di servizi rilocabili, ad esempio attraverso container, verso le sorgenti dei dati, 
(2) Federated Learning applicabile per allenare modelli locali condividendo con server centralizzati solo pesi e/o parametri preservando quindi la privacy dei dati personali mantenuto quindi solo su dispositivi (es. smartphone) o gateway privati. Il Federated Learning è di particolare interesse anche per prevedere la possibile integrazione dei servizi della nostra IR con servizi di altre infrastrutture o istituti anche internazionali.
Le attività proposte si innestano in maniera naturale con le caratteristiche di diverse PMI, sia presenti sul territorio nazionale, sia aziende basate in Liguria.  Tra queste ultime, Netalia un cloud provider ha già espresso forte interesse per questa proposta e ad un coinvolgimento attivo in essa. Attraverso Netalia è infatti possibile immaginare il trasferimento di prototipi e servizi sviluppati in ambito di ricerca sotto forma di servizi verso l’esterno con garanzie di sicurezza, affidabilità e disponibilità 24/7, avvantaggiandosi dell’approccio possibile dal cloud ibrido (infrastruttura pubblica e privata). 

Dotazione strumentale, strumentazione, attrezzature scientifiche e tecnologiche nella disponibilità della IR  

1 Citofluorimetro per caratterizzazione popolazioni cellulari, in grado di discriminare fino a 25 colori

1 Citofluorimetro per caratterizzazione popolazioni cellulari, in grado di discriminare fino a 35 colori

2 Termociclatori per amplificazione di Materiali Nucleici

2 Termociclatori “Real Time” per Amplificazione Quantitativa Materiale Nucleico, risoluzione SNPs, e “targeted sequence”

1 Microscopio Digitale per la quantizzazione dell’immagine

1 Microscopio Confocale

2 Microscopi a Sorgente Luminosa Invertita

1 Microscopio a Fluorescenza

1 Sistema di Acquisizione e Analisi Immagine

2 Centrifughe da Banco a Temperatura Controllata

1 Centrifuga da Banco Refrigerata

1 Ultracentrifuga

1 HPLC

1 Sequenziatore DNA a 8 capillari

1 Lettore per array di Gene expression

1 Lettore micropiastre x misurazione contemporanea di oltre 50 analiti

1 Camera Fredda

2 Sistema di Storage protetti dati and “Shielded Cloud”

Sono inoltre disponibili attrezzature e strumentazioni di base per le attività di laboratorio quali Cappe a Flusso Laminare, Cappa Chimica, 2 Tanks di Azoto Liquido per Criopreservazione, Sistemi per Elettroforesi ed Immunoprecipitazione, 5 frigoriferi -80°C, vari Frigoriferi a -20° e 4°, Cytospin da banco, Sistema di Purificazione Acqua

3 Server di calcolo, di cui uno basato su GPU

6 kit di dispositivi indossabili Howdy Senior 

Oltre queste apparecchiature, va considerato la possibilità della struttura di avvalersi delle facilities e dei core labs presenti nelle strutture partners elencate.  Questa opportunità fornisce la possibilità di avvalersi di tecniche, reagenti, protocolli e tecnologie non ancora presenti sul territorio.

 Ricercatori italiani e stranieri attivi nella IR, pubblicazioni correlate alla IR

 Raffaele De Palma, Paola Contini, Federico Ivaldi, Olga Lanzetta, Luca Marri (DIMI-Università di Genova), Claudia Angelini (CNR-IAC), Giorgio Delzanno, Daniele D’Agostino, Giancarlo Mascetti (DIBRIS-Università di Genova), Talal Chatila (Division of Immunology, BCH, Harvard USA)

Riferimenti bibliografici

1)Fioretto L, et al.  BODIPY-Based Analogue of the TREM2-Binding Molecular Adjuvant Sulfavant A, a Chemical Tool for Imaging and Tracking Biological Systems. Anal Chem. 2024;96(8):3362-3372.

2)Barra G, Gallo C, Carbone D, Ziaco M, Dell'Isola M, Affuso M, Manzo E, Nuzzo G, Fioretto L, D'Ippolito G, De Palma R, Fontana A. The immunoregulatory effect of the TREM2-agonist Sulfavant A in human allogeneic mixed lymphocyte reaction. Front Immunol. 2023;14:1050113. 

3)Bertoni A et al: Spontaneous NLRP3 inflammasome-driven IL-1-β secretion is induced in severe COVID-19 patients and responds to anakinra treatment. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):796-805.

4Harb H et al: Notch4 signaling limits regulatory T-cell- mediated tissue repair and promotes severe lung inflammation in viral infections. Immunity. 2021 54(6):1186-1199.

5)Mazzoni A et al:IL4I1 Is Expressed by Head-Neck Cancer-Derived Mesenchymal Stromal Cells and Contributes to Suppress T Cell Proliferation. J Clin Med. 2021;10(10):2111.

6)Cirillo P et al: Effects of colchicine on tissue factor in oxLDL-activated T-lymphocytes. J Thromb Thrombolysis. 2022;53(3):739-749.

7)Chatila TA et al: Notch1-CD22-Dependent Immune Dysregulation in the SARS-CoV2-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Res Sq. 2022:rs.3.rs-1054453.

8)Fioretto L et al: Direct evidence of the impact of aqueous self-assembly on biological behavior of amphiphilic molecules: The case study of molecular immunomodulators Sulfavants. J Colloid Interface Sci. 2022;611:129-136.

9)Gallo C et al: Sulfavant A as the first synthetic TREM2 ligand discloses a homeostatic response of dendritic cells after receptor engagement. Cell Mol Life Sci. 2022:79(7):369.

10)Benamar M et al: The Notch1/CD22 signaling axis disrupts Treg function in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Invest.2023;133(1):e163235.

11)De Palma R. Patients with CVID have their own "gut feeling" for viruses. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(3):697-699.

12)N'Guessan A et al: Selection for immune evasion in SARS-CoV-2 revealed by high-resolution epitope mapping and sequence analysis. iScience. 2023;26(8):107394.

13)Barra G et al: The immunoregulatory effect of the TREM2-agonist Sulfavant A in human allogeneic mixed lymphocyte reaction. Front Immunol. 2023;14:1050113.

14)Kennedy KE et al: Multiscale networks in multiple sclerosis. PLoS Comput Biol. 2024;20(2):e1010980.

15)Fioretto L et al: BODIPY-Based Analogue of the TREM2-Binding Molecular Adjuvant Sulfavant A, a Chemical Tool for Imaging and Tracking Biological Systems. Anal Chem. 2024;96(8):3362-3372.

16)Marri L et al: Evaluation of Frequency of CMV Replication and Disease Complications Reveals New Cellular Defects and a Time Dependent Pattern in CVID Patients. J Clin Immunol. 2024;44(6):142.

17)Benamar M et al: Notch4 regulatory T cells and SARS-CoV-2 viremia shape COVID19 survival outcome. Allergy. 2025;80(2):557-569.

18)Merelli, I et al (2023). InCliniGene enables high-throughput and comprehensive in vivo clonal tracking toward clinical genomics data integration. Database, 2023, baad069.

19) D'Agostino, D et al (2021). Guest editorial: special section on new trends in parallel and distributed computing for human sensible applications. IEEE Transactions on Emerging Topics in Computing, 9(4), 1640-1641.

20)D'Agostino, D et al (2021). Advantages of using graph databases to explore chromatin conformation capture experiments. BMC bioinformatics, 22, 1-16.

21)Verderame, L et al (2020). A secure cloud-edges computing architecture for metagenomics analysis. Future Generation Computer Systems, 111, 919-930.

22)Conchon S, Delzanno G., Sangnier A.: On the Parameterized Verification of Abstract Models of Contact Tracing Protocols. In  Proc. of the 3rd Workshop on Artificial Intelligence and Formal Verification, Logic, Automata, and Synthesis hosted by the Twelfth International Symposium on Games, Automata, Logics, and Formal Verification (GandALF 2021), CEUR Workshop Proceedings 2987.

23)Angelini C et al A Network-Constrain Weibull AFT Model for Biomarkers Discovery. Biom J. 2024;66(7):e202300272.

24)Cavazzani A et al: Cancer incidence (2000-2020) among individuals under 35: an emerging sex disparity in oncology. BMC Med. 2024 Sep 4;22(1):363.

25)Plaksienko A et al: methyLImp2: faster missing value estimation for DNA methylation data. Bioinformatics. 2024;40(1):btae001.

26)Caterino M et al: Brain and behavioural anomalies caused by Tbx1 haploinsufficiency are corrected by vitamin B12. Life Sci Alliance. 2024;8(2):e202403075. 

27)Costa MC et al: Identification of therapeutic targets in osteoarthritis by combining heterogeneous transcriptional datasets, drug-induced expression profiles, and known drug-target interactions. J Transl Med. 2024;22(1):281.

28)Aurigemma I et al: Endothelial gene regulatory elements associated with cardiopharyngeal lineage differentiation. Commun Biol. 2024;7(1):351.

29)Cui Y et al: A Stk4-Foxp3-NF-κB p65 transcriptional complex promotes T_reg cell activation and homeostasis. Sci Immunol. 2022;7(75):eabl8357.

30)Nomaru H et al: Single cell multi-omic analysis identifies a Tbx1-dependent multilineage primed population in murine cardiopharyngeal mesoderm. Nat Commun. 2021;12(1):6645.

 

Partnership avviate ed esistenti

Enti di Ricerca

CNR-IAC (Istituto per le applicazioni del calcolo)

CNR-IBC (Istituto di Chimica Biomolecolare)

Università di Torino Dipartimento di Biotecnologie Molocolari e Scienze per la Salute

Division of Immunology, BCH-Harvard University-USA

Collaborazioni e partnership in essere con PMI

NGMED (Azienda Medicale)

Nextome (Azienda RTLS)

Comftech-Healthcare Products

Collaborazioni e partnership in essere con PMI basate sul territorio ligure

Netalia-Public Cloud Service Provider

Gter-Host and Condivisioni Dati

Wondertech Serious game e Machine Learning

Collaborazioni avviate con il Network FOCIS Center of Excellence

Governance della Infrastruttura di Ricerca

Struttura legale
Il Laboratorio di Immunologia Clinica e Medicina Traslazionale opera nel rispetto dei regolamenti interni di Dipartimento e di Ateneo in materia di sicurezza, prevenzione, gestione amministrativa, negoziazione e missione universitaria.

IPerMedImmune ha un assetto potenzialmente in grado di avere un impatto importante sul territorio. La centralità dell’Università di Genova presente nella sua struttura, la dimostrata capacità di combinare aspetti clinici, sperimentali, biostatistici e bioinformatici, le collaborazioni internazionali, la capacità di attrarre fondi sono tutte caratteristiche che possono costituire un volano importante in grado di sviluppare nuove conoscenze, arrivare alla offerta di prodotti innovativi e formazione di spin off per l’implementazione ed il percorso brevettuale di prodotti e protocolli specifici sviluppati nel corso delle attività della struttura. Le caratteristiche di questa IR ne fanno una realtà peculiare con la possibilità di formare personale con competenze specifiche innovative in un campo cruciale nell’attuale scenario delle priorità della richiesta di salute. Nel territorio ligure, le imprese che hanno presentato il maggior numero di Progetti innovativi appartengono alle macroaree della Salute (72%), presenti prevalentemente nel campo della” Digital Health”.  La ricognizione delle realtà esistenti indica l’assenza di soggetti in grado di combinare capacità di generare dati innovativi e specifici come quelli che IPerMedimmune può offrire unita ad una capacità di analisi e gestione degli stessi secondo le modalità qui brevemente esposte. 

Le peculiari caratteristiche di IpIPerMedImmune, la storia di apertura verso realtà accademiche ed imprenditoriali, la combinazione delle competenze presenti al suo interno ne fanno un naturale interlocutore delle PMI presenti sul territorio ligure con importanti potenzialità di impatto nell’ecosistema salute. Pertanto, questa struttura andrebbe a colmare una lacuna importante nel panorama attuale “Salute”. 

PerMedImmune costituisce una realtà unica nel contesto attuale, peraltro non solo ligure.  L’apertura alle necessità e agli interessi delle PMI presenti sul territorio porterebbe ad un circuito virtuoso creando un’osmosi tra le conoscenze e i bisogni traslazionali e applicativi. Un tale percorso è in grado di assicurare ricadute importanti sul territorio sia in termini di qualità del capitale umano formato che per la disseminazione di conoscenze, formazione di spin off e domande brevettuali.

Governance formalizzata
La governance della IR è regolata da un'apposita delibera del Consiglio di Dipartimento, che definisce gli organi dedicati, le procedure operative e le modalità di gestione e accesso all'infrastruttura.

Organi di governance

1. Responsabile Scientifico della IR
   • Figura accademica (professore/ricercatore strutturato) approvata dal Consiglio di Dipartimento.

   • Coordina le attività scientifico-tecniche, definisce le priorità strategiche, di utilizzo, e approva le richieste di accesso.

   • Gestisce i rapporti istituzionali e la partecipazione al circuito di accreditamento dei Laboratori che svolgono analisi di amianto. 

2. Comitato di Gestione
   • Composto da:
     • Responsabile Scientifico: Prof. R. De Palma (area MED)

     • Due docenti/ricercatori esperti: Prof. Giorgio Delzanno (Area INFO), Prof. Daniele D’Agostino (Area INFO) 

     • Responsabile Tecnico della facility (Paola Contini)

     • Direttore DIMI (Prof. E. Giannini)

   • Funzioni principali:
     • Definire le linee strategiche annuali della IR

     • Valutare e approvare le richieste relative a progetti complessi o interdisciplinari

     • Aggiornare periodicamente il tariffario e le condizioni di accesso

     • Supervisionare la sostenibilità finanziaria e tecnica della struttura

3. Responsabile Tecnico della IR
   • Tecnico specializzato assegnato al laboratorio, con responsabilità operative:
     • Coordinamento dell'utilizzo delle strumentazioni

     • Supporto tecnico agli utenti e gestione del calendario delle prenotazioni

     • Manutenzione ordinaria delle apparecchiature

     • Gestione degli acquisti di consumabili, dei contratti di assistenza e delle pratiche di smaltimento dei rifiuti

4. Segreteria Tecnico-Amministrativa
   • Supporto nella contrattualistica per l'accesso esterno, nella rendicontazione dei progetti, e nell'amministrazione del tariffario.

Coordinate

Laboratorio di Immunologia Clinica e Medicina Traslazionale c/o DIMI, Viale Benedetto XV, 6,

16132-Genova

Referente

Prof. Raffaele De Palma
Dipartimento di medicina interna e specialità mediche - DIMI
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